محققین در اقدامی بسیار بزرگ، با استفاده از ابزار دستکاری ژن میمون های بالغ، برای اولین بار موفق به غیرفعال کردن ژنی در سرتاسر کبد شدند.

محققان با استفاده از ابزار دستکاری ژن میمون های بالغ، برای اولین بار موفق به غیرفعال کردن ژنی در سرتاسر کبد شدند. این رویکرد که موجب کاهش سطح کلسترول در خون می شود، در درمان بیماری های قلبی هم موثر است. این مطالعه همچنین می تواند مسیر درمان بیماری های خاص ژنتیکی را که ناشی از پروتئین های ویرانگر و معیوب هستند، هموار کند.

دستکاری ژن های پستانداران اقدام جدیدی نیست. کشور چین در گذشته از تکنیک مشهور برش DNA یا CRISPR که باعث برش DNA در مکان خاصی می شود، در جنین های میمون استفاده کرده است تا بتواند برای مطالعه بیماری های گوناگون، حیواناتی با ژنوم های اصلاح شده تولید کند.

نکته بحث برانگیزتر آنجاست که محققین با استفاده از CRISPR موفق به ترمیم نوعی ژن ایجادکننده بیماری در جنین انسان شده اند؛ با این حال جنین ها اجازه رشد نداشتند. اما اکنون کمپانی درمان شناسی سانگامو (Sangamo) در ریچموند کالیفرنیا، در حال استفاده از یک ابزار قدیمی تر دستکاری ژن به نام Zinc Finger Nucleases است که با خارج کردن ژن داخل برخی سلول های بیمار مبتلا به HIV، به آن ها کمک کنند تا راحت تر با بیماری خود مقابله کنند. این درمان تحت عنوان Ex Vivo شناخته می شود، چرا که مراحل آن شامل دستکاری سلول های خونی بیمار در خارج از بدن وی و سپس دوباره قرار دادن سلول در بدن بیمار است (Ex Vivo به معنای “برون تنی” است).

با این حال، محققین و پزشکان هنوز هم در رویای دستکاری مستقیم CRISPR و سایر تغییر دهندگان ژن ها به طور مستقیم در بدن بیمارها هستند تا بتوانند جهش های ژنتیکی را اصلاح یا بیماری ها را به نوع دیگری درمان کنند. برای مثال سانگامو یک آزمایشگاه کوچک راه اندازی کرده که درمان Vivo را درون بدن آزمایش کند. نحوه کار آن ها به این صورت است که نوکلئازها را به منظور هدایت ژن جدید به مکانی خاص به بخشی از سلول های کبد بیمار می فرستند تا پروتئین مورد نیاز بدن بیمار به مقدار کافی تولید شود.

اما برطرف کردن مشکل تولید پروتئین در کبد نیازمند دستکاری بخش بزرگی از سلول های این عضو از بدن است. جیمز ویلسون (James Wilson) و همکارانش در UPenn خواستار هدف گیری PCSK9 شدند؛ ژنی که پروتئین آن مانع از بین رفتن کلسترول مضر موجود در لیپوپروتئین ها می شود. بالا بودن میزان کلسترول مضر در لیپوپروتئین ها می تواند باعث بیماری های قلبی و یا سکته مغزی شود. کمپانی های بسیاری تاکنون داروهایی تولید کرده اند که این پروتئین را مهار کرده و سطح کلسترول مضر خون را پایین می آورند.

آزمایشگاه ویلسون از ویروس های بی خطری تحت عنوان ویروس های Adeno-Associated یا AAV استفاده می کند که به صورت گسترده در درمان ژن ها مورد استفاده قرار می گیرند. استفاده از این ویروس ها به منظور فرستادن تغییردهنده ژن به قسمتی از سلول که ژنوم های آن باید در نقطه مشخصی قطع شوند تا ژن غیرفعال شود، صورت می پذیرد.

ویلسون پس از 4 ماه کار بر روی 6 میمون در این پروژه از نتیجه آن کاملا راضی بود؛ زیرا به گزارش Nature Biotechnology، در حدود 64% از سلول های کبدی میمون ها ژن PCSK9 از بین رفته بود. در بالاترین دوز، پروتئین PCSK9 موجود در خون حیوان 84% و کلسترول LDL آن 60% کاهش یافته بود. به دلایل نامشخصی تولید مگانوکلئازها در سلول های دستکاری شده متوقف شد. این نکته مثبتی به شمار می رفت، زیرا آنزیم های پایدار می توانستند باعث وقوع تغییرات ناخواسته شوند.

درمان مگانوکلئازها موجب رشد آنزیم های کبدی شد. این اتفاق که نشان دهنده افزایش ایمنی کبد است، قابل پیش بینی بود زیرا این مولکول از جلبک ها گرفته شده بود و ویلسون معتقد است بدن پستانداران به پروتئین های خارجی از این دست واکنش نشان می دهد و آن ها را احساس می کند. این اقدام همچنین باعث کاهش ژن PCSK9 شده بود که می تواند به طور بالقوه باعث سرطان شود.

ویلسون معتقد است پیشرفت هایی مانند دستکاری ژن PCSK9 می تواند برای درمان بیماران قلبی با کلسترول بالا که بدن آن ها نمی تواند داروهای بازدارنده پروتئین PCSK9 را تاب بیاورد، مناسب باشد. این ترفند همچنین برای درمان بیماری های متابولیکی مانند آمیلوئیدوز که در آن پروتئین های ناقص توسط ژن های کبد تولید شده و به بدن آسیب می رسانند، مفید است.

پروفسور موسونورو که پیش از این در دانشگاه هاروارد ژن PCSK9 را توسط ویروسی قوی تر اما با ریسک بالاتر در بدن موش ها غیرفعال کرده است، درباره این پروژه گفت:

نکته حائز اهمیت این است که تاثیر بر روی کلسترول طی مدت یک سال، ثابت بوده است.

با این وجود، موسونورو و سایر محققین معتقد هستند که رویکرد ویلسون رقیبی هم دارد؛ کمپانی درمان شناسی Intellia در کمبریج ماساچوست که روی CRISPR ها کار می کند و اخیرا اعلام کرده که موفق به کاهش 80 درصدی سطح ترانس تیرتین شده که نوعی پروتئین ایجاد کننده آمیلوئیدوز در میمون ها است. این کمپانی با تزریق نانوذرات حاوی RNA به CRISPR موفق به دستکاری سلول های کبد شده است. دنیل اندرسون (Daniel Anderson) از موسسه فناوری ماساچوست در کمبریج که موفق به تزریق نانوذرات به بدن موش ها و از بین بردن CRISPR شده، معتقد است نانوذرات می توانند فواید زیادی برای ایمنی در برابر AAV داشته باشند. اندرسون با اینکه مطالعات ویلسون را هیجان انگیز می داند، اما معتقد است هنوز نمی توان پیش بینی کرد که این رویکردها در بدن انسان هم قابل استفاده هستند یا خیر.

منبع : کلیک